Влияние иммунного импринтинга на защиту от разных типов вируса

Статья взята тут:
https://habr.com/ru/company/ua-hosting/blog/487232/

Картинки к ней тут:
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1008109

Я всё поменяла местами. Дело в том, что часто последовательность изложения итогового варианта отличается от хронологической. Это не всегда удобно для изучения.
Материал очень качественный. И, даже без самой темы, интересен в качестве наглядного пособия. Вот это – настоящая научная статья. В том числе и потому, что авторы мне дают почти все данные, с которыми уже я могу делать что угодно. И я могу интерпретировать их как угодно. Есть информация, есть сделанный вывод и есть объяснение, почему сделан такой вывод. Если в тексте документа чего-то из этого нет, это – не научная статья. Это… не знаю что))).
Что же есть у авторов в виде информации? Вот это у них есть:

… т.е данные по пациентам какой-то конкретной больницы по годам. На самом деле у них есть ещё возраст этих пациентов. Больше у них ничего нет. Ну, почти))). По этой информации невозможно ничего сказать про процессы, протекающие в организме. Тем более с красочными подробностями про последовательность реакций иммунного ответа.
Можно только заметить, довольно странную особенность, т.е склонность людей разного возраста заболевать разными типами вирусов.
Вот так это выглядит на графике:

Вот работала в той больнице медсестра с 2007 по 2014-й год и заметила очень странное: в мокроте пациентов старше 60 почему-то обычно вирус H3N2,  а в мокроте тех, кому меньше 60 почему-то чаще H1N1.  
Возможных причин вагон. Хоть разные вирусы, хоть возрастные изменения. На этом графике есть, впрочем, ещё кое-что интересное. Данные по заболеваемости подростков почти не отличаются. В том числе и это заставляет предположить, что причина – тот самый иммунный импринтинг, т.е какие-то специфические настройки иммунной системы, которые разные у разных взрослых. Впрочем, тут все равно всё очень спорно.
Но пофантазировать-то на эту тему никто не запрещает? «Фантазии» показывают уровень реальной информированности о том, что и как происходит.  Добавлю, что это уровень 2015-го года. В 2015-м году знают не так уж и много.
Есть вирусы гриппа. Они состоят из двух частей:
1] Гемагглютинин HA, который даёт начало названия H1, H2, H3.
2] Нейраминидаза NA, который даёт конец названия N1, N2, N3.
Ещё известно, что несколько похожи вирусы одной и той же филогенетической группы, которых две:
1] H1, H2, H5, H6, H8, H9, H11, H12, H13, H16, H17 и H18
2] все остальные (H3, H4, H7, H10,H14, H15)
Это их у всех живых существа так много. В данном же случае важно только то, что H1 похож на H2. И оба непохожи на H3.
Может как-то можно объяснить странности с анализом мокроты большей подготовленностью организма к конкретным вирусам, потому что готовность не только к вирусу, но и к его частям?
Кроме пациентов известно, какие типы вируса циркулировали в разные годы:

Я вижу тут как раз то, что мне нужно – границу, проходящую по 1955-му году, т.е по возрасту 60 лет. До 1955-го года люди в детстве заражались H1N1, а после… всякими разными.
Ещё я вижу, что после 1975-го года начинается принципиально другая жизнь (сразу с двумя вирусами) и то, что люди от 50 до 60 должны сильно отличаться и от тех, что старше и от тех, кто младше.
Но я уже знаю, что они попадают скорее в компанию к тем, что младше, т.е более склонны заражаться H1N1 (чем H3N2). Почему?
Я могу предположить, что переболевшие в детстве получают защиту не только от исходного вируса, но и от его части и нарисовать такую табличку:

В колонках у меня вирусы, которыми в детстве переболели люди разного возраста. А в строках – циркулирующие в данные момент H1N1 и H3N2.
А в ячейках – наличие защиты от циркулирующего вируса, исходя из каждого предположения. Возможных предположений всего три. Если я считаю, что защищает «хвост» названия вируса (N1, N2, N3), то переболевшие в детстве H2N2 получат защиту и от H3N2 (и т.д.).
Судя по экспериментальным (больничным) данным именно это предположение правильное. Именно при нём у всех, кто младше 60 есть иммунитет к H2N2 но нет его к H1N1.
Утверждение все ещё довольно спорное. Дальше в статье запускается моделирование, позволяющее получить тот же результат, только с модельными данными и отклонениями этих модельных данных от реальности. Это уже аккуратность в компании с вычислительными возможностями.
Но есть кое-что другое, позволяющее предположить тоже самое. Грипп за последние 100  с лишним лет:

Два раза тяжелые пневмонии совпадали с моментом смены именно NA. Можно предположить, что тяжесть вызвана именно массовой неподготовленностью молодёжи(?) к другой группе этого самого NA. Хотя этот вывод почти противоречит статье, в которой люди до 20 иммунитета почти не имеют. И заставляет, скорее, предположить, что подстройки под тип вируса идут всю жизни, но подстраиваться под другой NA иммунитету сложнее. Это все – мои личные домыслы. Но тут вообще всё домыслы кроме биографий пациентов.
Чисто для порядка, вот результаты их моделирования, которые они сравнивают с фактическими данными:

В разных моделях всё те же люди от 50 до 60 попадают в разные группы. В первых таблицах у них нет иммунитета ни к одному из вирусов, потому заражаются они примерно одинаково. Если бы их защищала группа HA, они были бы в компании со старшими. Третий вариант (защищает NA) совпадает с наблюдаемым в реальности.
Формально получено то же самое, что у меня в Excel-е. Реально же моделирование – гибкой инструмент. В нём можно много чего учесть. Не только примитивный набор, который учтён у меня в таблице. Вот такое, например, учтено:
Также в моделирование учитывался и фактор вирусной эволюции. Для этого были использованы данные, в которых описывался годовой антигенный прогресс, который был определен как среднее антигенное расстояние между штаммами определенной вирусной линии (H1N1 до 2009, H1N1 после 2009 и H3N2). «Антигенная дистанция» между двумя штаммами гриппа используется в качестве показателя сходства антигенного фенотипа и потенциальной иммунной перекрестной защиты.
… И даже пока не важно, что это означает. Важно, что в модели в случае необходимости можно учесть сопротивление воздуха, которым обычно пренебрегают, а в примитивно житейский уровень это все прикрутить (в случае необходимости) намного сложнее. Моделирование позволяет и прикручивать подобные вещи и оценивать в цифрах их воздействие на результат.
В данном же случае модель позволила перевести в цифру визуальное сходство графиков:
Данные показали, что импринтинг на уровне подтипа NA преобладает над импринтингом на уровне подтипа HA (ΔAIC = 34.54). При этом практически полностью отсутствовал импринтинг на уровне группы HA (ΔAIC = 249.06), как и полное отсутствие импринтинга (ΔAIC = 385.42).

Видимо чем меньше цифра, тем лучше совпадает (наверное, эта цифра – сумма квадратов разностей факта с моделью). Те же цифра на графике, который я не поняла:

Фактически полное сходство с вариантом защиты по NA (dAIC=0). Вариант с защитой по HA тоже похож, но меньше (dAIC=34). Остальное совсем непохоже.
Когда три графика, их можно просмотреть и увиденное оценить. А если картинок триста, то лучше бы их информацию выводить в цифры, которые легко сравнивать.
Если очень коротко, то делается три вещи. Собирается экспериментальная информация, высказывается какое-то предположение (в виде модели) и сравниваются результаты моделировании и факта. Если результат моделирования с фактом совпал, то модель правильная.
Но… не бывает моделей учитывающих всё. Из экспериментальных данных (с которыми сравнивают) пришлось просто выкинуть данные за 2009 год:
Данные, использованные в исследовании, относятся к периоду в 22 года: с сезона гриппа 1993–1994 по сезон 2014–2015. Стоит отметить, что размеры выборки резко возросли после пандемии 2009 года, потому этот период был исключен из выборки
… потому что они «ни в какие ворота не лезли», были явной аномалией. Это означало, что в тот момент действовал ещё какой-то неизвестный фактор. Как и на что он действовал, известно ещё меньше.
Это не первая аномалия, ломающая стройную картинку. Первая это тяжелая пневмония 1995 года через 20 лет после смены NA типа вируса. В рамках этой модели нет объяснения ни событиям 1995 года ни всплеску 2009 года. Осталось только вспомнить, что с 1975 года циркулируют сразу два вируса типа A. А чего там ещё циркулирует и как на что влияет, никто точно не знает. Во всяком случае, внятных предположений в виде научной статьи пока никто не написал.
Авторы статьи видят аномалию 2009 года. Видимо тогда была сильная мутация вируса и они пытаются что-то узнать про влияние этого фактора, используя те же данные по той же больнице:
Для проверки влияния вирусной эволюции на возрастное распределение риска инфицирования ученые искали уменьшение доли случаев инфицирования среди детей в периоды, связанные с антигенными изменениями, когда штаммы с высоким антигенным дрейфом более эффективно заражали взрослых иммунологически опытных людей.
… Аксиомы, т.е то, что не требует доказательств и подтверждений в реальной жизни бывают довольно редко. Но авторы неявно и без доказательств предполагают, что дети должны легче переносить воздействие мутирующих вирусов. Видимо, считается, что взрослые это тяжело переносят потому что им мешает их опыт, а детям опыт мешать не должен.
Экспериментальные данные не особо подтверждают это предположение:
Анализ данных показал небольшую отрицательную, но незначительную связь между ежегодным увеличением антигенной активности и долей случаев H3N2, наблюдаемых у детей (4А).

… зато показывают, насколько мало у них информации. Какие-то несчастные 10 точек и то только по одному типу вируса. По этим данным они и строят прямую (такой её вид может быть случайностью).
Как бы то ни было, по этим данным они не увидели явного подтверждения своего предположения:
Однако между антигенными изменениями и долей случаев, наблюдаемых у детей старше 10 лет и у взрослых, не было выявлено четкой взаимосвязи. Если бы вирусная эволюция играла основную роль в данном распределении, то в результате наблюдались бы более четкие доказательства эволюционного влияния среди взрослых, а не только при сравнении взрослых и детей до 10 лет.
Это может означать что угодно. И, хоть мягко, но намекает на то, что детский опыт не столько мешает сколько его отсутствие не помогает (при встрече с вирусами с другим NA).  Но в первую очередь это означает то, что иммунная система - сложная система. Не всё в ней можно объяснить взаимодействием с тем или иным кусом вируса. И даже вроде обоснованное предположение может быть не очень правильным. Кроме того, даже по этим данным инфекционная реальность после 1975 года сложна. Там явно много чего воздействует (а не один конкретный вирус, как было раньше) и неизвестные отдельные вместе с неизвестными комбинациями могут вызывать те или иные результаты.
В статье установлено, что непривычный NA опаснее для иммунной системы, чем непривычный HA. Для неё много чего опасно. Помереть можно не только от этого. Но этот фактор тоже явно действующий. А вот почему… никто, скорее всего, толком не знает до сих пор (спустя 6 лет). Можно было бы утверждать, что в ответ на вирусы организм выпускает какие-то не те антитела. Но чтобы это утверждать, нужно не только найти в мокроте достаточного количества пациентов конкретный вирус. Надо ещё найти в их крови не те антитела. Статьи с указанием, что это так для таких-то пациентов, я пока не видела. Потому про NA понятно, остальное пока - информация неизвестного происхождения.